Abstract
动脉粥样硬化性心脏病是严重危害人类生命健康的心血管疾病。近年来其主要的治疗手段是将血管内支架植入到病变部位，支撑血管并重建血运。然而，大量研究表明，血管内支架植入的介入操作、抗增殖药物释放均会对血管内皮造成极大的损伤，大大增加了支架内再狭窄和晚期血栓形成的风险。维持血管内皮的完整和正常功能可明显降低支架植入带来的一系列风险。研究表明，干细胞动员、归巢、分化、增殖是血管内支架植入后血管内皮修复的主要机制，多种血管内因子、力学微环境变化等均参与此过程，进而影响植入部位的再内皮化。本文对支架植入造成血管内皮损伤的过程、损伤后的修复机制及其影响因素等进行详细阐述，并分析总结其修复策略，为深入理解支架内再狭窄、血管内皮化延迟和晚期血栓形成的机制以及新型药物洗脱支架和生物可降解支架的设计提供参考。
Keywords: 血管内支架, 血管内皮细胞, 再狭窄, 损伤, 修复
Abstract
Coronary atherosclerotic heart disease is a serious threat to human life and health. In recent years, the main treatment for it is to implant the intravascular stent into the lesion to support blood vessels and reconstruct blood supply. However, a large number of experimental results showed that mechanical injury and anti-proliferative drugs caused great damage after stent implantation, and increased in-stent restenosis and late thrombosis risk. Thus, maintaining the integrity and normal function of the endothelium can significantly reduce the rate of thrombosis and restenosis. Stem cell mobilization, homing, differentiation and proliferation are the main mechanisms of endothelial repair after vascular stent implantation. Vascular factor and mechanical microenvironmental changes in implanted sites have a certain effect on re-endothelialization. In this paper, the process of injury caused by stent implantation, the repair mechanism after injury and its influencing factors are expounded in detail. And repairing strategies are analyzed and summarized. This review provides a reference for overcoming the in-stent restenosis, endothelialization delay and late thrombosis during the interventional treatment, as well as for designing drug-eluting and biodegradation stents.
Keywords: intravascular stents, vascular endothelial cells, restenosis, injury, repair
引言
目前，全国有心血管病患者 2.9 亿，其死亡率居各种疾病之首[1]。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）等能快速重建血运，恢复缺血心肌的血供，并以高效、微创的优势成为目前最重要、最有效的心血管疾病诊疗技术，已广泛应用于临床治疗。血管内皮细胞（vascular endothelial cells，VECs）是血管壁与血液之间的分界细胞，其不仅具有物质交换、分泌和屏障的功能，还在抗炎、抗血栓、调节血管张力等方面具有重要的生物学意义，与心血管疾病的发生、发展具有密切联系。血管内支架植入等介入操作对血管内壁的挤压和擦伤、支架上装载的抗内膜增生药物、金属支架丝的持续刺激等都会造成内膜的损伤，进而引发血栓形成、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）增殖，最终导致支架内再狭窄（in stent restenosis，ISR）和晚期血栓形成[2]。可以说，支架植入后对内皮的损伤是诸多风险发生的始动环节。因此，在血管支架植入后，如何尽快恢复内膜的完整与功能成为治疗 ISR 和晚期血栓的关键。本文对支架植入造成内皮损伤的过程、修复机制及其影响因素进行了详细阐述，并对其修复策略进行分析总结，为深入理解 ISR、血管内皮化延迟和晚期血栓形成的机制以及新型药物洗脱支架和生物可降解支架的设计提供参考。
1. 血管内支架植入后的 VECs 损伤及其修复机制
1.1. 损伤的过程及影响因素
支架植入即刻，由于球囊扩张和支架植入引起的摩擦、张应力、压迫等力学刺激，使血管内皮的完整性受到损坏，而暴露在血液中的中膜弹力板易黏附并激活血小板等血液成分，继而形成血栓。同时，该过程还会激活炎症反应，产生一系列生长因子和细胞因子，导致 VSMCs 在血管壁增殖。在这个过程中，VSMCs 发生表型转换，分泌大量胞外基质，增加内膜厚度，从而引起 ISR[3]。此外，支架扩张不足、聚合物断裂、金属支架本身等也会引起炎症反应，延迟局部再内皮化，导致一系列术后风险增加[4]。
血管内支架作为异物，会极大影响植入部位的血流动力学环境，也会影响内皮损伤后的修复进程。除对血管内壁形成压迫外，支架丝贴合血管壁后形成的凸起会深刻影响内膜表面形貌，血液流经支架植入部位会在支架丝附近形成涡流或紊流等低剪切力区域，而支架丝的厚度、间距、走向等都会通过产生局部震荡流、涡流影响 VECs 调控基因的表达，进而影响 VECs 的结构、功能，导致内皮功能障碍，抑制支架损伤后的再内皮化[5]。由于支架植入导致的力学环境影响如图 1 所示。
图 1.
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Local blood flow diagram before and after stent implantation
支架植入前后局部血流变化示意图
此外，目前广泛应用的可在支架植入局部实现药物控释的药物洗脱支架（drug eluting stents，DES）所装载的药物以及载药涂层等可能会对 VECs 造成化学和炎症损伤。DES 植入后，根据术后风险可将植入部位的病理变化分为三个阶段。第一阶段（植入即刻至 1 个月），药物会大量释放，即爆释效应，在短时间内局部浓度过高的药物会对血管内膜造成损伤，有产生急性和亚急性血栓的危险。第二阶段是支架植入后受损血管部位内皮修复的重要阶段。支架表面开始覆盖新生组织，但延迟的或不完全的内皮化有可能会导致血栓的形成和 ISR 的发生。第三阶段通常发生在植入 3 个月以后，当支架进一步嵌入在血管组织中，可能会导致晚期血栓和胞外基质沉积等引起的 ISR[6]。此外，装载药物的类型、剂量，涂层材料的选择、制备工艺等均会影响到内膜增生、血栓及炎症形成，而优良的药物缓控释涂层可以促进 VECs 增殖并加快支架表面再内皮化进程。其主要参数包括药物在支架涂层中的扩散系数、溶解常数、药物结合（吸收）率以及药物与血管壁之间的透壁交换量等[7]。
1.2. 修复的细胞来源
传统观点认为，血管内皮损伤后的修复主要依赖于损伤两端邻近的成熟 VECs 的迁移和增殖，修复程度不仅取决于损伤区域的大小，且极易受到局部非特异性抗增殖药物的影响。研究证实，干细胞修复是 VECs 损伤修复一个非常重要的途径[8]，主要包括内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、血管壁原位干（祖）细胞（vascular wall-resident stem and progenitor cells，VW-SCs）等的参与。
1.2.1. 骨髓来源干细胞
EPCs、MSCs 是来源于骨髓并参与内皮修复的主要干细胞。正常人体外周血中 EPCs 含量极低，局部血管损伤、急性心肌梗死、缺血及细胞因子等刺激会促使 EPCs 从骨髓动员进入外周血中，循环血中 EPCs 数量明显增加，并逐渐迁移到损伤部位，修复血管损伤，促进血管新生，维持血管内皮的完整性[9]。
MSCs 与 EPCs 修复受损内皮的机制非常相似，如图 2 所示。支架植入对血管内皮造成损伤后，EPCs、MSCs 在多种生物、力学等因子的刺激下从原始聚居部位启动并转移入血液循环，到达支架植入部位后归巢至损伤血管局部，在一定的力学环境及生物因子的诱导下分化为 VECs，修复损伤的 VECs，同时抑制新生内膜增生。众多动物及人体试验结果表明，在一定的剪切力刺激下，不同类型和来源的 MSCs 均有分化成为 VECs 的潜力[10]。
图 2.
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Stem cells repair mechanism after endothelial injury
VECs 损伤后干细胞修复机制示意图
1.2.2. 血管壁原位干（祖）细胞
VW-SCs 是骨髓外修复内皮的主要细胞来源。血管外膜可能通过参与细胞表型转化、增殖、凋亡、迁移等生理活动，在血管生长、维持血管稳态、功能调节以及血管重构、钙化和纤维化等过程中发挥重要作用。有研究显示，VW-SCs 在特定条件下能转移、分化为 VSMCs。Yu 等[11]对趋化因子干细胞抗原 1（stem cell antigen-1，Sca-1+）基因敲除小鼠血管内壁进行导丝损伤处理后发现，Sca-1+干细胞无法从外膜转移至内膜以促进内膜增生。他们认为，内膜损伤后 VSMCs 可能通过趋化因子 C-C 受体 2/Ras 相关 C3 肉毒素底物 1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac-1）/p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38 MAPKs）和趋化因子 C-X-C 受体 2/Rac-1/p38 MAPKs 两条信号通路诱导 VW-SCs 由外膜转入内膜并分化为 VSMCs，导致内膜增生。但也有研究认为，VW-SCs 也具有分化为 VECs 的能力，可能是支架植入后修复 VECs 损伤的重要细胞来源。Campagnolo 等[12]研究结果显示，白藜芦醇可以通过微小 RNA 21/蛋白激酶 B/β-链蛋白信号通路作用于 VW-SCs，并诱导诸如跨膜糖蛋白 CD31、钙粘蛋白和内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）等 VECs 标志物的表达，其小鼠实验中白藜芦醇可以减少病变的结果也印证了这一点。
1.3. 修复的主要影响因子
支架植入局部因机械损伤、炎症反应等对内膜造成损伤后，受损血管局部会产生响应机制，分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）等重要的生物活性因子，进一步动员 EPCs、MSCs 分化为 VECs 或促进周围 VECs 分裂增殖，修复局部 VECs 损伤，促进再内皮化。
其中，VEGF 是一种重要的 EPCs 动员的调节因子，它能特异性促进 VECs 的分裂与增殖。而成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）能促进 VECs 的增殖、迁移，并且促进管腔的形成。G-CSF 则作为一种血液生长因子，可以动员更多外周血中的 EPCs，提升循环中的 EPCs 数量和功能，提高 EPCs 的增殖分化潜力，加速受损心肌和血管修复[13]。另外，还有一类生物活性因子——雌激素，其作为一类有广泛生物活性并具有一定心血管保护作用的类固醇化合物，主要有雌二醇、雌三醇、雌酚等。支架植入对内皮造成损伤后，雌激素可以促进 EPCs 的归巢、分化，修复受损部位，促进再内皮化，改善心肌供血，保护心血管健康[14]。
除了上述生物活性因子外，生物力学刺激也是影响干细胞分化的重要因素。研究发现高剪切力有助于 MSCs 的 VECs 标志成分如 VEGF 水平的明显提高，而诸如 α-肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、钙结合蛋白等 VSMCs 标志表达水平则明显降低[10]。
支架植入后造成的内皮损伤，不仅会刺激各类生物因子的表达，引起一系列促 VSMCs 的增殖反应，还会改变局部力学环境，刺激 VSMCs 的表型转换、增殖和迁移。影响该过程的生物因子很多，而干细胞的归巢、分化作为重要的内皮修复机制已经展开了广泛研究。细胞、分子机制研究的积累为支架植入后 VECs 损伤的修复策略提供了相应的依据。
2. 血管内支架植入后造成 VECs 损伤的修复策略
支架植入后球囊和支架的机械挤压、涂层药物的抗细胞增殖作用等将导致血管内皮损伤，进而导致内膜增生，最终引起 ISR 和晚期血栓的发生。因此，快速内皮化、尽快恢复受损部位的内皮功能，是解决支架植入后诸多问题的核心环节。促进支架植入后受损内皮的修复主要包括药物治疗、支架改进以及细胞治疗等。
2.1. 药物治疗与支架改进
2.1.1. 促 VECs 修复的药物
现在应用较多的治疗内皮损伤的药物、生物因子包括 VEGF、FGF、G-CSF、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、他汀类等。
生物活性因子类药物中以 VEGF 研究最多，其在促进内皮修复当中使用也最为广泛。VEGF 不仅能够促进 VECs 的分裂、增殖和功能恢复，还能够作用于干细胞。用 VEGF 修饰的血管支架生物涂层，VECs 可以在其上附着，活力和增殖能力明显增强，而且能够诱导外周血中的 MSCs 向 VECs 方向分化[15]，具有很好的促进内皮修复的效果。Song 等[16]首先将多巴胺（dopamine，DA）与肝素（heparin，Hep）共混交联，在 316L 不锈钢表面制备了 DA-Hep 涂层，而后通过浸泡的方法制备了兼有 VEGF 和跨膜糖蛋白 CD34 的新型涂层。该涂层能进一步加快内皮修复，减少支架在血液中的暴露时间，抑制急性、亚急性及血栓形成。这为促进血管再内皮化 DES 的研发提供了一个新的思路与平台。
非生物因子类药物以他汀类最具代表性。他汀类药物可以增加循环 EPCs 的数量，增强其修复内皮损伤的功能[17]。在支架植入后，可以采取口服、支架载药等方式实现他汀类药物对受损部位内皮修复的功能。
2.1.2. 支架载药系统改进
DES 植入后的几个小时内，药物释放往往会发生暴释效应，急剧升高的局部药物浓度会对血管内皮造成损伤，同时抑制 VECs 的生长，延迟血管受损部位再内皮化进程，导致急性血栓和亚急性血栓形成，最终导致晚期血栓和 ISR。此外，载药聚合物的持续刺激也会引起血管内壁的炎症，抑制内皮的修复。
针对 DES 出现的上述诸多问题，国内外研究者们开展了对支架的结构、载药系统等设计与优化的研究，包括涂层材料优选、制备工艺优化、涂层及支架本体设计等。Saito 等[18]设计出了一种外腔梯度变化涂层。实验结果表明，相对于传统均匀满载的 DES，该涂层结合西罗莫司支架植入兔子髂骨动脉 2 周后，内腔表面就已经完全被 VECs 覆盖，且其抗血栓效果也远优于传统 DES。Zhu 等[19]设计了一种新颖的腔外充填生物可降解聚合物西罗莫司洗脱支架，虽然西罗莫司含量仅为传统 DES 的 1/3，但其在保持传统 DES 优异机械性能的同时，能较好地控制药物释放，维持安全和有效的局部药物浓度，且并未出现局部或系统风险。此外，国内还设计出了一种无聚合物紫杉醇微盲孔载药支架，对支架本体进行了凹槽设计，即在支架丝表面布有的微米级蜂窝状小坑装载药物，可有效避免聚合物引发的血管壁炎症及超敏反应，减弱了支架对内皮修复的持续干扰和抑制作用，减少了对内皮造成的损伤，降低血栓事件及 ISR 发生的风险[20]。
2.1.3. 生物可降解支架
传统不可降解金属 DES 由于其不可降解性会带来一系列后遗症及风险。生物可降解支架在完成早期力学支撑后，于适当的时期开始降解，既减少了支架持续支撑所导致的内皮损伤，同时也解决了远期支架残留对再内皮化的阻碍。生物可降解支架的降解产物能够完全被人体吸收或排出体外，是一种内皮友好型血管支架。常见的可降解支架主要有可降解聚合物支架和可降解金属支架两类。
目前，较为常用的可降解聚合物支架所采用的聚合物材料有聚乳酸（polylactic acid，PLA）、聚左旋乳酸（poly-l-lactic acid，PLLA）和聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物等，其突出优点是生物相容性良好、降解速度可调、机械性能可控、降解产物无毒且能被吸收或排出体外[21]。
可降解金属支架材料主要包括镁合金和锌合金。可降解镁合金支架具有理想的机械支撑力、良好的生物相容性、新生内皮化迅速、血栓发生率低、易于降解（2～3 个月）等诸多优点。陈亮等[22]将新型镁合金支架植入兔子腹主动脉后，支架于 180 d 左右完全降解，该支架能为血管重塑期管壁提供一定的支撑作用，防止晚期 ISR。而锌合金支架作为可降解金属支架研究新的热点，正以其适宜的降解速度、良好的机械性能和生物相容性得到研究者的关注。Kubasek 等[23]通过配比不同锌镁含量筛选出一种 Zn-0.8 Mg 的锌合金，其在具有优异的机械性能、合适的降解速率的同时，对成纤维细胞 L-929 和人骨肉瘤细胞并未显示出细胞毒性，有望成为理想的血管植入材料。Bowen 等[24]采用锌丝穿刺植入大鼠腹主动脉的方法进行锌合金的体内研究。实验结果显示，锌丝的植入并未产生慢性毒性，且在植入部位其能够较好地抑制周围 VSMCs 的活性，从而抑制内膜增生，因此在体内支架植入领域具有广阔的应用前景。
2.2. 细胞治疗
细胞治疗方法是指以细胞种植、细胞捕获支架等为主要构想的在受损部位或支架表面种植干细胞、VECs，或是包被 EPCs、MSCs 等特异性捕获抗体的方法，该方法在 VSMCs 增生之前可快速修复受损的内皮组织，促进 VECs 向损伤部位迁移，同时释放活性因子抑制 VSMCs 过度增生和血栓的形成。
2.2.1. 细胞种植支架
根据种植细胞的种类不同，可将细胞种植支架分为 VECs 种植支架和干细胞种植支架两类。
VECs 种植支架是将支架在体外培养、包覆 VECs 后植入体内，具有活性表面的 VECs 种植支架有促再内皮化的作用。Wu 等[25]构建血管内皮生长因子 121（VEGF121）过表达慢病毒载体并转染 VECs，将采用超声雾化工艺喷涂明胶的 316L 不锈钢与该转染 VECs 旋转共培养，得到 VECs 种植支架。该支架可以促进血管支架植入受损部位的再内皮化过程，并且能够明显地减少新生内膜面积，具有很大的应用潜力。
干细胞种植支架是在支架表面包覆 EPCs、MSCs 等干细胞，通过迅速促进 VECs 再生来预防 PCI 术后的并发症。Shirota 等[26]设计了一种覆盖于微孔薄层聚氨酯膜之上的光固化明胶涂层支架，将其放入从犬外周血中提取的 EPCs 的基质中培养，直到 EPCs 完全覆盖支架表面，然后将支架植入人造血管组织。7 d 的培养结果发现，EPCs 不仅覆盖于血管腔面，而且覆盖于支架腔内侧面，表明 EPCs 从支架中迁移、增殖，并在支架和邻近血管处形成了完全内皮化的管腔。Hwang 等[27]设计出了一种纳米纤维支架套管，该支架具有半透性，可以将 MSCs 包覆其内，MSCs 分泌的旁分泌因子可以增强植入局部自我修复能力。动物实验结果显示，该种支架没有出现栓塞和免疫排斥反应，这无疑为干细胞种植支架提供了一个崭新的思路。
2.2.2. 细胞捕获支架
由于外周血中的 EPCs、MSCs 等干细胞数量非常少，自然状态下的修复十分缓慢，可自动识别并特异性“捕捉”EPCs 等干细胞的细胞捕获支架应运而生。该类血管支架将特异性抗体包覆于支架表面，可以有效捕捉外周血中的干细胞，覆盖在植入部位表面并迅速分化为 VECs 用于再内皮化。Wu 等[28]对跨膜糖蛋白 CD133、CD34 抗体捕获支架进行了深入研究，实验结果表明，无论在静态环境还是在流动剪切力加载条件下，抗体涂层支架捕获 EPCs 的能力均明显高于对照。杨峰等[29]制备的雷帕霉素联合 CD34 抗体复合支架在体外可以有效地捕捉 EPCs。在支架植入动物体内 48 h 后支架表面被完全覆盖，表现出了较高的捕获效率和促进 VECs 增殖的能力，具有极大的应用潜力。
3. 展望
VECs 在冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生发展以及心血管支架植入后的治疗中发挥重要作用。血管内支架植入后再内皮化进程的延缓是导致后期一系列风险的始动环节，因此支架植入后迅速再内皮化是解决血管内支架植入后血栓形成和提高远期通畅率的有效方法。干细胞能够在内皮损伤后的动员、归巢、迁移和分化，对修复内皮损伤具有重要积极的意义，是支架植入后修复的重要机制。针对当下支架植入后的问题，通过构建新型促进内皮修复的支架涂层、载药系统、可降解支架、细胞种植支架、细胞捕获支架等方式，可以有效促进植入初期受损部位的再内皮化过程，如图 3 所示。其中生物可降解支架因其全降解性、内皮友好性，显示出巨大的优势，有望成为心血管疾病介入治疗的主要手段，有广大的发展与应用空间。
图 3.
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Mechanisms of endothelial injury and strategies of its reparation after vascular stent implantation
血管内支架植入后的 VECs 损伤及其修复策略
Funding Statement
国家自然科学基金重点项目（11332003）；国家重点研发计划项目（2016YFC1102305），重庆市科委领军人才项目（cstc2013kjrc-ljrccj10003）；中央高校基本科研业务费资助项目（2015CDJZR）；重庆大学“生物流变科学与技术”教育部重点实验室访问学者基金（CQKLBST-2016-003）
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